在那神秘又幽深的南美雨林里，一直流傳著一個可怕的事兒。有一群巫醫，他們靠著“活體換皮”的邪術來延續自己的生命。那些被剝了皮的人，靈魂就會變成“皮靈”，百年來積攢的怨念越來越深。
有個叫陶然的現代探險隊員，帶著一支科考隊跑到秘魯雨林里，打算找些稀有植物。他們深入雨林沒多久，就遇到了一場大暴雨，暴雨引發了山體滑坡，科考隊被困在了雨林里。
被困之後，他們發現了一塊刻滿蛇形圖騰的石碑。上面的碑文寫著“以皮飼靈，永生不滅”，可當時誰也沒太把這當回事兒。結果隊員老吳手欠，去踫了那石碑，沒多久他的皮膚就長出了一片片鱗片狀的紅斑。
到了晚上，帳篷外面傳來了讓人毛骨悚然的剝皮聲和非人一樣的哀嚎。大家嚇得一晚上都沒睡好。第二天，更可怕的事兒來了，老吳的尸體被掛在了樹上，呈倒十字架狀，那皮膚就跟手套一樣完整地被剝了下來，可嚇人了。
這時候，神秘的女巫醫伊莎貝拉出現了，她救下了陶然。伊莎貝拉的皮膚看起來就跟鱷魚皮似的，怪嚇人的。她告訴陶然，這雨林里有“皮囊祭司”，每百年就得獻祭活人來延續巫術。陶然一听還不信呢，結果一看自己手臂上，不知道什麼時候居然浮現出了蛇形胎記，這說明他成了新任祭司候選人。
可這還不算完，科考隊剩下的成員接二連三地離奇死亡。攝影師被藤蔓絞殺的時候，臉上的皮膚就跟蛻殼似的脫落；生物學家的尸體更慘，皮膚被縫制成了人偶，里面還藏著腐爛的內髒。這一下，大家都慌了，可又不知道該怎麼辦。
到了晚上，陶然還遇到了超自然現象。他看見透明的人影在營地游蕩，伸手一摸，皮膚就跟被火烤了似的疼。伊莎貝拉跟他說，這是“皮靈”，是被剝皮者的靈魂附在了雨林的瘴氣上，百年來積攢的怨念都快暴走了。
後來，陶然發現了一個祭壇密室。一進去，好家伙，牆上掛滿了歷代巫醫剝取的皮膚，每張臉上都痛苦地抽搐著。密室中央的石碑顯示，現任巫醫得定期換皮膚，不然就會被皮靈反噬。
有一回陶然洗澡，熱水突然就結冰了，他往鏡子里一看，自己的倒影居然露出了非人一樣的獠牙。原來伊莎貝拉給他涂抹的止血草藥，實際上是麻痹皮靈感知的巫毒。
最可怕的終極對決來了，皮靈凝聚成了巨型人面蛛的形態，雨林里的樹木也扭曲成了血色荊棘。陶然沒辦法，只能被迫進行換皮儀式，把伊莎貝拉的皮膚移植到自己身上，這才獲得了操控皮靈的能力。
在意識融合的時候，陶然看到了百年來被剝皮者的記憶，有嬰兒、老者，還有探險家，他們都絕望地嘶吼著。陶然不忍心再讓這樣的悲劇繼續下去，最後他選擇自毀祭壇，和皮靈同歸于盡。這一炸，雨林終于恢復了平靜。
三個月後，當地部落流傳起了一個新傳說，說雨林深處有個白皮膚的巫醫在游蕩，他皮膚下面隱約能看見無數人臉在蠕動。也不知道這傳說到底是真是假，反正這雨林里的秘密，也許永遠都解不開了。
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